Или замещением уходящей группы, напр. нуклеоф. замещение у насыщ. атома углерода или в ароматич. кольце, нуклеоф. присоединение к карбонильной группе или алкенам и алкинам , нуклеоф. замещение у карбонильного атома углерода , нуклеоф. замещение у атома фосфора .

Наиб. изучены р-ции н у к л е о ф. з а м е щ е н и я у н а с ы щ. а т о м а у г л е р о д а:

Р-ции такого типа обычно используют также для качеств. и количеств. определения понятий, характеризующих нуклеофильные реакции .

В этих р-циях нуклеофилом является частица X:, предоставляющая орг. субстрату пару электронов . Для уходящей со своей парой электронов группы Z: принято назв. н у к л е о-ф у г (от лат. nucleus-ядро и fugio-убегаю). На скорость и механизм р-ции нуклеоф. замещения определяющее влияние оказывают нуклеоф. реакц. способность (или нуклеофиль ность, "нуклеофильная сила") реагента X:, нуклеофугная рсакц. способность (или нуклеофугность) уходящей группы Z:, природа субстрата и условия р-ции (т-ра, р-ритель, давление и т. д.). Нуклеофильность, в отличие от основности, является величиной кинетической, а не термодинамической, т. е. количеств. мерой нуклеоф. реакц. способности служит константа скорости р-ции, а не константа равновесия .

Различают два предельных случая р-ций нуклеоф. замещения-мономол. процесс S N 1 и бимолекулярный (синхронный) S N 2:

Механизм нуклеоф. замещения существенно зависит от природы субстрата и р-рителя. Так, процессы S N 1 реализуются в полярных р-рителях (Н 2 О, СН 3 ОН, АсОН и др.), способствующих гетеролизу связи С-Z, и в р-циях с субстратами , содержащими третичный, аллильный или бен-зильный атом С. Процессы S N 2 в меньшей степени зависят от р-рителя и наиб. характерны для субстратов с первичным атомом С.

При мономол. процессе первоначально под действием р-рителя происходит ионизация субстрата с образованием трехкоординац. карбкатиона и нуклеофуга (эта стадия обычно определяет скорость всего процесса), а затем следует быстрая стадия связывания карбкатиона с нуклеофилом. При этом атака нуклеофила равновероятна с обеих сторон, и в случае асимметрич. реакц. центра обычно наблюдается образование рацематов . При бимол. процессе образуется пятикоординац. переходное состояние, причем атака нуклеофила осуществляется со стороны, противоположной уходящему заместителю, что приводит к обращению конфигурации, напр. т. наз. вальденовское обращение (см. Динамическая стереохимия).

Р-ция S N l обычно имеет суммарный 1-й порядок; скорость ее, как правило, не зависит от природы нуклеофила и его концентрации , но сильно зависит от природы нуклеофуга и р-рителя. Кинетика р-ции S N 2 описывается ур-нием 2-го порядка - первого по субстрату и первого по нуклеофилу. Скорость р-ции в этом случае зависит как от концентрации , так и от хим. природы нуклеофила.

Известно неск. подходов к количеств. оценке нуклеоф. реакц. способности реагента X: на основе корреляц. соотношений как в S N 2-, так и S N 1-процессах. Для р-ций S N 2 в воде или метаноле наиб. широко применяют ур-ние Свена-Скотта lg (k/k 0) = S . n, где k и k 0 -константы скорости р-ции субстрата соотв. с данным нуклеофилом и водой , S- параметр чувствительности субстрата к изменению нуклеофила (S = 1 для стандартного субстрата-СН 3 Вr), и-параметр нуклеофильности реагента (табл. 1).

Табл. 1.-ЗНАЧЕНИЕ ПАРАМЕТРА НУКЛЕОФИЛЬНОСТИ п ДЛЯ НЕКОТОРЫХ РЕАГЕНТОВ (вода , 25 °С)

Для процессов типа S N l справедливо корреляц. ур-ние Ритчи lg(k/k 0) = N + . Оно получено измерением скоростей р-ций с использованием в качестве субстратов карбкатио-нов, стабилизированных арилъными заместителями три-фенилметанового ряда.

Параметр нуклеофильности N + характеризует реакц. способность нуклеофила в определенном р-рителе; в воде величины N + близки к параметрам п.

Величины параметров нуклеофильности могут заметно меняться в зависимости от конкретной нуклеофильной реакции , однако общая тенденция изменения нуклеофильности обычно сохраняется. Так, практически во всех нуклеофильных реакциях ОН - , CN - , RS - , I - и Вr - проявляют себя как сильные нуклеофилы, а Н 2 О, СН 3 ОН, F - , NO - 3 , SО 4 2- -как слабые.

Мерой нуклеофугности могут служить константы скорости сольволиза (протекающего по механизму S N 1) однотипных субстратов , отличающихся лишь природой уходящей группы (табл. 2).

Табл. 2. ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ КОНСТАНТЫ СКОРОСТИ СОЛЬВОЛИЗА (k отн) НЕКОТОРЫХ УХОДЯЩИХ ГРУПП [субстрат-Ph(CH 3)CHZ в 80%-ном водном этаноле , 75°С]

К "хорошим" нуклеофугам относят орг. сульфонат-(този-лат, мезилат, трифлат), фторсульфат-(FSО - 3) и перхлорат-анионы(СlO - 4). Ковалентные орг. производные этих анионов широко используют в качестве алкилирующих реагентов-чрезвычайно активных субстратов в нуклеофильных реакциях . Еще более хорошие нуклеофугные частицы-азот из алкилдиазониевых солей (RN + 2), трехвалентный иод (напр., группа IСl 2), вода из протонир. спирта и простой эфир из триалкилоксо ниевых солей ; однако алифатич. субстраты , содержащие в своей структуре эти группы, при комнатной т-ре обычно неустойчивы и используются лишь в качестве активных интермедиатов , генерируемых непосредственно в реакц. среде.

Существует неск. разл. подходов к теоретич. интерпретации понятий нуклеофильности и нуклеофугности и к оценке факторов, влияющих на их величину. Осн. факторы - основность (кислотность), поляризуемость , сольватац. эффекты, величины потенциалов ионизации и окисления , стерич. и электростатич. эффекты, наличие своб. электронной пары у атома , соседнего с нуклеоф. центром, прочность связи с атомом углерода . Следует отметить, что прямой корреляции нуклеофильности с к.-л. одним из этих параметров обычно нет, как нет и корреляции между нуклеофильностью и нуклеофугностью; напр., тиолят-анион RS - -хороший нуклеофил, но слабое основание и "плохая" уходящая группа, гидроксид-анион НО - -хорошее основание и нуклеофил, но плохая уходящая группа. Анионы самых сильных к-т-хлорной и трифторметансульфоновой - хорошие нуклеофу-ги и в то же время способны проявлять нуклеофильные свойства.

Нуклеоф. замещение в алифатич. ряду имеет исключительно важное значение для орг. синтеза, позволяя целенаправленно заменять функц. группы, а также конструировать углеродный скелет молекулы путем использования С-нуклеофилов (напр., металлоорг. соединений).

Н у к л е о ф. з а м е щ е н и е в а р о м а т и ч. р я д у (ароматич. нуклеоф. замещение) обычно сильно затруднено и может протекать по механизмам "присоединение - отщепление" или через промежут. образование дегидробензола (арино-вьш механизм):

В первом случае первоначально происходит присоединение нуклеофила к ароматич. субстрату с образованием промежут. продукта (иногда стабильного - т. наз. комплекс Майзенхаймера), отщепление нуклсофуга от к-рого приводит к конечному продукту замещения. Электроноакцеп-торные заместители в ядре (NO 2 , COR, CN и др.) стабилизируют

Нуклеофильные реакции – гетеролитические реакции органических соединений с нуклеофильными реагентами. К нуклеофилам относятся анионы и молекулы (органические и неорганические), которые в ходе реакции расходуют свою неподеленную пару электронов на образование новой связи.

На скорость и механизм реакции S N определяющее влияние оказывают:

Нуклеофильная способность (нуклеофильность) реагента Y

Природа субстрата

Нуклеофугная способность уходящей группы

Условия реакции

Нуклеофильность, в отличии от основности, величина кинетическая, а не термодинамическая, т.е. количественной мерой нуклеофильности является константа скорости реакции, а не константа равновесия.

Есть 2 предельных случая S N:

Sn. Квантово-химические представления

S N можно представить как взаимодействие ВЗМО нуклеофила и НСМО субстрата. Энергия взаимодействия:

,– заряды на реакционном центре нуклеофила Y и атоме углерода субстрата, по которому осуществляется атака.

– расстояние между реагирующими центрами.

– коэффициент атомной орбитали атома, принадлежащего нуклеофилу, который является нуклеофильным центром, т.е. характеризует вклад атома нуклеофила в ВЗМО Y.

– характеризует вклад атома углерода (электрофильный центр) в НСМО субстрата.

– изменение резонансного интеграла, характеризующий эффективность перекрывания ВЗМО Y и НСМО субстрата.

,– энергии ВЗМО Y и НСМО субстрата.

В случае S N 1, когда осуществляется взаимодействие катиона и аниона и реакционный центр несет положительный заряд, определяющая – кулоновская составляющая и относительная реакционная способность нуклеофилов увеличиваться симбатно их основности. В этом случае говорят, что реакция идет при зарядовом контроле.

Более сложная ситуация в S N 2. В газовой фазе и апротонных растворителях, где сольватация аниона мала и заряд на нуклеофиле в большей степени локализован, также наблюдается зарядовый контроль. Однако в протонных растворителях (спирты) заряд на нуклеофиле делокализован в результате сольватации. Заряд на реакционном центре также мал. В этом случае роль кулоновского взаимодействия ниже и основной вклад в энергию взаимодействия вносит орбитальная составляющая. Говорят, что реакция идет при орбитальном контроле. Присутствие донора в нуклеофиле увеличивает заряд на реакционном центре, тем самым увеличивается вклад зарядовой составляющей, кроме того введение донорного заместителя приводит к некоторому увеличению энергии ВЗМО нуклеофила и, следовательно, к увеличению орбитальной составляющей. Т.о. введение ЭД в молекулу нуклеофила приводит к увеличению скорости реакции. В ряду галогенов как нуклеофилов кулоновское взаимодействие уменьшается от фтора к йоду, что является следствием уменьшения локализации отрицательного заряда и увеличении расстояния между атомами. В то же время орбитальное взаимодействие увеличивается, т.к. повышается энергия НСМО галогенов (ВЗМО).

В отличии от S Е, где замещению обычно подвергается атом водорода, в S N замещаются функциональные группы (галогены, сульфо-, нитро- и т.д.).

Общая схема реакции:

R - НаI + :N - → R - N + :НаI -

Нуклеофил отдает субстрату свою пару электронов, за счет которой образуется новая связь, а галоген уходит со своей парой электронов в виде галогенид-аниона. При этом происходит алкилирование нуклеофила.

Для нуклеофильного замещения у атома углерода в состоянии sp 3 -гибридизации установлено два основных механизма: бимолекулярное нуклеофильное замещение (S N 2 ) и мономолекуляное нуклеофильное замещение (S N 1 ).

Бимолекулярное нуклеофильное замещение – это синхронный процесс, который протекает в одну стадию. Разрыв старой и образование новой связи происходят одновременно. Нуклеофил атакует субстрат со стороны, противоположной уходящей группе (с тыла), и постепенно вытесняет ее из молекулы:

N: + R-Hal → → N-R + Hal -

переходное
состояние

S N 2-реакции имеют следующие основные признаки:

Кинетический

Скорость реакции зависит от концентрации и субстрата, и нуклеофила. Реакция имеет второй общий порядок (первый по субстрату и первый по нуклеофилу) и описывается кинетическим уравнением:

2. Стереохимический

Если нуклеофильное замещение происходит у асимметрического атома углерода, то имеет место обращение конфигурации, так как в переходном состоянии три нереагирующие группы и центральный атом углерода находятся в одной плоскости, а входящая и уходящая группы расположены на одной прямой, перпендикулярной этой плоскости. В результате структура выворачивается, как зонтик.

Мономолекулярное нуклеофильное замещение протекает в две стадии.

На первой стадии под действием растворителя происходит гетеролитический разрыв связи в субстрате, в результате чего образуется карбокатион. Процесс протекает медленно и определяет скорость реакции в целом. На второй стадии карбокатион быстро реагирует с нуклеофилом, давая продукт замещения.

S N 1-реакции имеют следующие основные признаки.

1. Кинетический

Скорость реакции зависит только от концентрации субстрата, поскольку нуклеофил не участвует в лимитирующей стадии процесса. Реакция имеет первый порядок и описывается кинетическим уравнением:

2. Cтереохимический признак

Если нуклеофильное замещение происходит у асимметрического атома углерода, то, как правило, образуется рацемическая смесь, так как атака нуклеофилом плоского карбокатиона с обоих сторон равновероятна.

Факторы, влияющие на ход нуклеофильного замещения

Легкость протекания реакции и ее механизм зависят от многих факторов, среди которых можно выделить следующие:

строение углеводородного радикала субстрата;
природа уходящей группы;
сила нуклеофила;
природа растворителя.

Влияние строения углеводородного радикала.

Реакционная способность первичных, вторичных и третичных алкилгалогенидов в реакциях нуклеофильного замещения различна, причем порядок реакционной способности зависит от механизма реакции.

Скорость реакций, протекающих по механизму S N 1, зависит от стабильности карбокатиона, образующегося на первой стадии реакции. Таким образом, реакционная способность алкилгалогенидов в реакциях S N 1 возрастает в ряду: перв <вторич< третич

который соответствует ряду стабильности карбокатионов.

Успех реакции S N 2 определяется эффективностью атаки нуклеофила на положительно заряженный реакционный центр субстрата. Поэтому электронодонорные радикалы R, понижая положительный заряд на реакционном центре, замедляют нуклеофильную атаку. Увеличение объема R затрудняет подход нуклеофила к реакционному центру. Совместное действие индуктивного и объемного эффектов определяет ряд реакционных особностей субстратов в реакциях нуклеофильного замещения: перв >вторич> третич.

Высокой реакционной способностью, независимо от механизма реакции, обладают аллил- и бензилгалогениды. В процессе S N 1 они образуют карбокатионы, стабилизированные засчет р, π-сопряжения:

Легкость, с которой аллил- и бензилгалогениды вступают в S N 2-реакции, объясняют участием кратных связей в стабилизации переходного состояния.

Влияние природы уходящей группы.

Реакционная способность алкилгалоненидов зависит от прочности связи углерод – галоген, которая уменьшается в ряду:

C-F > C-Cl > C-Br > C-I.

Не менее важно, чтобы уходящая группа была термодинамически стабильна. (Она должна быть более устойчива, чем атакующий субстрат нуклеофил). Хорошими (относительно устойчивыми) уходящими группами являются слабые основания. Галогенид-анионы – хорошие уходящие группы. Относительная стабильность возрастает по мере уменьшения их основности в ряду:

F - < Cl - < Br - < I -

Параллельно увеличивается и реакционная способность алкилгалогенидов:

RF < RCl < RBr < RI

Влияние природы нуклеофила.

Нулеофильность – это способность частицы взаимодействовать с атомом углерода, несущим целый или частичный положительный заряд. Нуклеофильность является кинетической характеристикой и определяется константами скоростей соответствующих реакций.

Нуклеофилы, как и основания, могут быть сильными и слабыми. Единой шкалы нуклеофильности не существует, так как относительная сила нуклеофила может изменяться в зависимости от природы субстрата и растворителя. Однако можно выделить следующие основные закономерности:

1) отрицательно заряженные нуклеофилы сильнее, чем нейтральные молекулы (сопряженные им кислоты):

OH - > H 2 O; RO - > ROH; NH 2 - > NH 3

2) для элементов одного периода с ростом электроотрицательности атома нуклеофильность уменьшается:

NH 2 - > OH - > F -

R 3 C - > RNH 2 - > RO - > F -

3) электронодонорные заместители увеличивают, электроноакцепторные – уменьшают нуклеофильность. Например, для кислородсодержащих нуклеофилов установлен следующий ряд реакционной способности:

RO - > OH - > ArO - > RCOO -

В рассмотренных примерах порядок нуклеофильности реагентов совпадает с порядком их основности и объясняется теми же причинами. Однако сила нуклеофила определяется не только его основностью, но и поляризуемостью .

4) Для элементов одной подгруппы с возрастанием заряда ядра нуклеофильность увеличивается, несмотря на уменьшение основности:

I- > Вr- > Cl- > F-

Рост нуклеофильности связан с увеличением поляризуемости атомов и ионов по мере увеличения их радиуса. Чем выше поляризуемость нуклеофила, тем легче деформируется его электронное облако и тем в большей степени он способен передать электронную плотность субстрату.

Такой порядок нуклеофильности может быть объяснен также с позиций принципа ЖМКО. Основность по Бренстеду проявляется во взаимодействии с жесткой кислотой Н+, в то время как нуклеофильность проявляется во взаимодействии с более мягким кислотным центром – атомом углерода, для которого предпочтительным будет взаимодействие с мягкими основаниями Льюиса – RS- и I-.

Относительная сила нуклеофилов зависит от природы растворителя. Чем меньше размер аниона, тем лучше он сольватируется полярными протонными растворителями (т.е. растворителями, способными образовывать с анионом водородные связи), что снижает его реакционную способность. При замене растворителя порядок реакционной способности нуклеофилов может меняться на противоположный.

В соответствии с механизмами S N 2 и S N 1 природа нуклеофила оказывает влияние на ход S N 2-реакции, так как нуклеофил участвует в лимитирующей (и единственной) стадии процесса, и не влияет на скорость реакций, протекающих по механизму S N 1, лимитирующая стадия которых протекает без участия нуклеофила.

Влияние природы растворителя

Растворитель влияет на скорость и механизм реакций нуклеофильного замещения.

Протеканию реакции по механизму S N 1 способствуют сильноионизирующие растворители. К ним относятся полярные протонные растворители (вода, спирты, карбоновые кислоты), так как они хорошо сольватируют ионные интермедиаты: отрицательно заряженную уходящую группу – за счет водородных связей, карбокатион – за счет свободных пар электронов.

Влияние растворителя на SN2-реакции проявляется в меньшей степени и зависит от распределения зарядов в исходном и переходном состояниях. Как правило, их скорость уменьшается с ростом полярности растворителя и увеличивается при переходе от протонных растворителей к апротонным (диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил). В апротонных растворителях, которые не способны к образованию водородных связей, нуклеофил (а это, как правило, анион) в меньшей степени сольватирован и, следовательно, обладает большей силой, что важно для S N 2-реакции.

Таким образом, протеканию реакций по механизму S N 2 способствуют:

субстрат с углеводородным радикалом малого объема (первичным);
апротонный растворитель;
сильный нуклеофил.

Реализации механизма S N 1 способствуют:

субстрат с углеводородным радикалом разветвленного строения (третичным);
полярный протонный растворитель;
слабый нуклеофил.

По легкости замещения галогена независимо от механизма реакции галогенпроизводные располагаются в следующий ряд:

аллил- и бензилгалогениды > алкилгалогениды > винил- и арилгалогениды

Галогенпроизводные, содержащие связь (винил- и арилгалогениды), обладают очень низкой реакционной способностью. Реакция протекает по иному механизму. Малую подвижность галогена в винил- и арилгалогенидах объясняют увеличением прочности связи C-Hal за счет сопряжения пары электронов галогена с электронами π -связей:

Реакции нуклеофильного замещения галогена широко используются в органическом синтезе. С их помощью можно заменять галоген на другие функциональные группы или углеводородные радикалы и получать из галогенпроизводных любые классы органических соединений.

Примеры синтетического использования галогенпроизводных алифатических углеводородов приведены в таблице.

Таблица. S N -реакции галогенпроизводных

Субстрат	+	нуклефил	→	продукт + уходящая группа
Получение спиртов
R-Hal	+	OH - (H 2 O)	→	R-OH + Hal - (HHal)
CH 3 Br	+	NaOH		CH 3 OH + NaBr
(CH 3) 3 CCl	+	H 2 O	→	(CH 3) 3 COH + HCl
CH 2 =CH-CH 2 Cl	+	H 2 O	→	CH 2 =CHCH 2 OH+HCl
Получение простых эфиров
R-Hal	+	R / O -	→	R-OR / + Hal -
СH 3 I	+	CH 3 CH 2 O - Na +	→	CH 3 OCH 2 CH 3 + NaI
Получение сложных эфиров
R-Hal	+	R / COO -	→	R / COOR + Hal -
CH 3 CH 2 I	+	CH 3 COO - Na +	→	CH 3 COOCH 2 CH 3 + NaI
Получение тиолов
R-Hal	+	SH -	→	R-SH + Hal -
CH 3 СH 2 Br	+	NaHS	→	CH 3 СH 2 SH + NaBr
Получение сульфидов
R-Hal	+	R / S -	→	R-SR / + Hal -
CH 3 СH 2 Br		CH 3 СH 2 S - Na +	→	(CH 3 СH 2) 2 S + NaBr
Получение аминов и аммониевых солей
R-Hal	+	NH 2 -	→	RNH 2 + Hal -
R-Hal	+	R / 3 N	→	R R / 3 N + Hal -
Получение нитрилов
R-Hal	+	С N -	→	R- С N + Hal - (S N 2)
CH 3 СH 2 Br	+	NaCN	→	CH 3 СH 2 CN + NaBr
Получение нитросоединений
R-Hal		NO 2 -	→	R-NO 2 + Hal - (S N 2)
CH 3 CH 2 I		AgNO 2	→	CH 3 CH 2 NO 2 + AgI
Получение галогенпроизводных
R-Hal	+	I -	→	R-I + Hal - (S N 2)
CH 3 Cl	+	NaI	→	СH 3 I + NaCl

Винил- и арилгалогениды инертны по отношению к нуклеофильным реагентам. Замещение галогена в галогенбензолах возможно только в очень жестких условиях.

Введение электроноакцепторных заместителей в орто - и пара -положения к галогену активизируют галогенарены в S N -реакциях.

Реакции элиминирования

В процессе отщепления (дегидрогалогенирования) от молекулы галогеноводорода отщепляется HHal и образуется алкен.

Отщепление протекает под действием сильных оснований – концентрированных растворов гидроксидов щелочных металлов в спирте, алкоголятов или амидов щелочных металлов. Основания отщепляют протон в ß -положении, одновременно из молекулы уходит галоген в виде галогенид-аниона.

Если возможно образование двух разных продуктов отщепления, то преимущественно образуется наиболее замещенный у двойной связи алкен, который является термодинамически более стабильным (правило Зайцева) :

Реакции элиминирования могут протекать, по мономолекулярному (Е1) или бимолекулярному (Е2) механизмам.

Е1-реакции протекают параллельно с реакциями S N 1 и включают две стадии. Сначала образуется карбокатион, от которого затем отщепляется под действием основания протон.

Реакции Е2 протекают параллельно с реакциями S N 2 и включают одну стадию, в ходе которой одновременно происходит разрыв старых и образование новых связей.

Механизм отщепления (Е1 или Е2) определяется теми же факторами, что и соответствующие процессы нуклеофильного замещения (SN1 и SN2).

Конкуренция реакций нуклеофильного замещения и элиминирования

Процессы отщепления и нуклеофильного замещения всегда протекают параллельно, так как все нуклеофилы одновременно являются и основаниями.

Соотношение продуктов отщепления и замещения зависит от природы реагентов и условий проведения реакции. Подбирая условия реакции и реагент, можно добиться преимущественного протекания реакции в нужном направлении.

Факторы, способствующие протеканию отщепления:

1) Высокая основность реагента.

Сильные основания будут атаковать в первую очередь атом водорода в ß -положении, а не углерод. Так, под действием алкоголят-анионов, которые являются сильными основаниями, протекает в основном отщепление, в то время как менее основные тиолят-анионы реагируют по атому углерода и дают продукты замещения:

CH 3 -CHI-CH 3 + C 2 H 5 O - Na + → CH 3 -CH=CH 2 + C 2 H 5 OH + NaI

CH 3 -CHI-CH 3 + C 2 H 5 S - Na + → (CH 3) 2 CH-S-C 2 H 5 +NaI

Протеканию отщепления способствует не только высокая основность, но и большой объем реагента, что затрудняет его атаку по атому углерода. Поэтому третичные алкоголят-анионы дают, основном, продукты отщепления.

2) Малополярные растворители.

Один и тот же реагент – гидроксид калия, в водном растворе реагирует как нуклеофил с образованием продуктов замещения, а в менее полярном растворителе – спирте дает в основном продукты отщепления.

3) Высокая температура.

Реакции отщепления имеют большую энергию активации, чем реакции замещения, и поэтому их скорость возрастает в большей степени при увеличении температуры.

4) Протеканию отщепления способствует большой объем углеводородного радикала субстрата, что затрудняет атаку реагента по атому углерода. Склонность галогенпроизводных к реакциям отщепления возрастает в ряду:

первичные < вторичные < третичные

Взаимодействие оснований с третичные алкилгалогениды приводит в основном к отщеплению.

Лекция № 11

АЛЬДЕГИДЫ И КЕТОНЫ

Альдегиды и кетоны содержат карбонильную группу С=О. Общая формула:

Методы получения.

Химические свойства.

Альдегиды и кетоны – один из наиболее реакционноспособных классов органических соединений. Их химические свойства определяются присутствием карбонильной группы. Вследствие большого различия в электроотрицательностях углерода и кислорода и высокой поляризуемости π -связи связь С=О обладает значительной полярностью (µ С=О =2,5-2,8 D). Атом углерода карбонильной группы несет эффективный положительный заряд и является объектом для атаки нуклеофилов. Основной тип реакций альдегидов и кетонов – реакции нуклеофильного присоединения A N . Кроме того, карбонильная группа оказывает влияние на реакционную способность связи С-Н в α -положении, повышая ее кислотность.

Таким образом, молекулы альдегидов и кетонов содержат два основных реакционных центра – связь С=О и связь С-Н в α -положении:

2.1. Реакции нуклеофильного присоединения.

Альдегиды и кетоны легко присоединяют нуклеофильные реагенты по С=О связи. Процесс начинается с атаки нуклеофила по карбонильному атому углерода. Затем образующийся на первой стадии тетраэдрический интермедиат присоединяет протон и дает продукт присоединения:

Активность карбонильных соединений в A N –реакциях зависит от величины эффективного положительного заряда на карбонильном атоме углерода и объема заместителей у карбонильной группы. Электронодонорные и объемистые заместители затрудняют реакцию, электроноакцепторные заместители повышают реакционную способность карбонильного соединения. Поэтому альдегиды в A N –реакциях активнее, чем кетоны:

Активность карбонильных соединений повышается в присутствии кислотных катализаторов, которые увеличивают положительный заряд на карбонильном атоме углерода:

Альдегиды и кетоны присоединяют воду, спирты, тиолы, синильную кислоту, гидросульфит натрия, соединения типа NH 2 X. Все реакции присоединения идут быстро, в мягких условиях, однако образующиеся продукты, как правило, термодинамически не устойчивы. Поэтому реакции протекают обратимо, и содержание продуктов присоединения в равновесной смеси может быть низким.

Присоединение воды.

Альдегиды и кетоны присоединяют воду с образованием гидратов. Реакция протекает обратимо. Образующиеся гидраты термодинамически не стабильны. Равновесие смещено в сторону продуктов присоединения только в случае активных карбонильных соединений.

Продукт гидратации трихлоруксусного альдегида хлоральгидрат – устойчивое кристаллическое соединение, которое используется в медицине как успокаивающее и снотворное средство.

Присоединение спиртов и тиолов.

Альдегиды присоединяют спирты с образованием полуацеталей . При избытке спирта и в присутствии кислотного катализатора реакция идет дальше – до образования ацеталей

Реакция образования полуацеталя протекает как нуклеофильное присоединение и ускоряется в присутствии кислот или оснований.

Процесс образования ацеталя идет как нуклеофильное замещение ОН группы в полуацетале и возможен только в условиях кислотного катализа, когда группа ОН превращается в хорошую уходящую группу (H 2 O).

Образование ацеталей – обратимый процесс. В кислой среде полуацетали и ацетали легко гидролизуются. В щелочной среде гидролиз не идет. Реакции образования и гидролиза ацеталей играют важную роль в химии углеводов.

Кетоны в аналогичных условиях кеталей не дают.

Тиолы как более сильные нуклеофилы, чем спирты, образуют продукты присоединения и с альдегидами, и с кетонами.

Присоединение синильной кислоты

Синильная кислота присоединяется к карбонильным соединением в условиях основного катализа с образованием циангидринов.

Реакция имеет препаративное значение и используется в синтезе α-гидрокси- и α -аминокислот (см. лек. № 14). Плоды некоторых растений (например, горький миндаль) содержат циангидрины. Выделяющаяся при их расщеплении синильная кислота оказывает отравляющее действие.

Присоединение бисульфита натрия.

Альдегиды и метилкетоны присоединяют бисульфит натрия NaHSO 3 c образованием бисульфитных производных.

Бисульфитные производные карбонильных соединений – кристаллические вещества, не растворимые в избытке раствора бисульфита натрия. Реакция используется для выделения карбонильных соединений из смесей. Карбонильное соединение может быть легко регенерировано обработкой бисульфитного производного кислотой или щелочью:

Взаимодействие с соединениями общей формулы NH 2 X.

Реакции протекают по общей схеме как процесс присоединения-отщепления. Образующийся на первой стадии продукт присоединения не устойчив и легко отщепляет воду:

По приведенной схеме с карбонильными соединениями реагируют аммиак, первичные амины, гидразин, замещенные гидразины, гидроксиламин:

Образующиеся производные представляют собой кристаллические вещества, которые используют для выделения и идентификации карбонильных соединений.

2.2. Реакции по α -углеродному атому.

Кето-енольная таутомерия.

Водород в α -положении к карбонильной группе обладает кислотными свойствами, так как образующийся при его отщеплении анион стабилизируется за счет резонанса:

Результатом протонной подвижности атома водорода в α -положении является способность карбонильных соединений к образованию енольных форм за счет миграции протона из α -положения к атому кислорода карбонильной группы:

Кетон и енол являются таутомерами . Таутомеры – это изомеры, способные быстро и обратимо превращаться друг в друга за счет миграции какой-либо группы (в данном случае – протона). Равновесие между кетоном и енолом называют кето-енольной таутомерией.

Большинство карбонильных соединений существуют преимущественно в кетонной форме. Содержание енольной формы возрастает с увеличением кислотности карбонильного соединения, а также в случае дополнительной стабилизации енольной формы за счет водородной связи или за счет сопряжения.

Таблица 8. Содержание енольных форм и кислотность карбонильных соединений

Например, в 1,3-дикарбонильных соединениях подвижность протонов метиленовой группы резко увеличивается за счет электроноакцепторного влияния двух карбонильных групп. Кроме того, енольная форма стабилизируется за счет наличия в ней системы сопряженных α -связей и внутримолекулярной водородной связи:

Енолизация и образование енолят-анионов являются первыми стадиями реакций карбонильных соединений, протекающих по α -углеродному атому. Важнейшими из них являются галогенирование и альдольно-кротоновая конденсация .

Галогенирование

Альдегиды и кетоны легко вступают в реакцию с галогенами (Cl 2 , Br 2 , I 2) с образованием α –галогенпроизводных:

Реакция катализируется кислотами или основаниями. Скорость реакции не зависит от концентрации и природы галогена. Процесс протекает через образование енольной формы (медленная стадия), которая затем реагирует с галогеном (быстрая стадия). Таким образом, галоген не участвует в скорость-определяющей стадии процесса.

Если карбонильное соединение содержит несколько α -водородных атомов, то замещение каждого последующего происходит быстрее, чем предыдущего, вследствие увеличения их кислотности под действием электроноакцепторного влияния галогена. В щелочной среде ацетальдегид и метилкетоны дают тригалогенпроизводные, которые затем расщеплятся под действием избытка щелочи с образованием тригалогенметанов (галоформная реакция) :

Реакции конденсации

В присутствии каталитических количеств кислот или щелочей карбонильные соединения, содержащие α -водородные атомы, претерпевают конденсацию с образованием α-гидроксикарбонильных соединений.

В образовании связи С-С участвуют карбонильный атом углерода одной молекулы (карбонильной компоненты ) и α -углеродный атом другой молекулы (метиленовой компоненты ). Эта реакция носит название альдольной конденсации (по названию продукта конденсации ацетальдегида – альдоля).

При нагревании реакционной смеси продукт легко дегидратируется с образованием α,ß -непредельного карбонильного соединения:

Такой тип конденсации носит название кротоновой (по названию продукта конденсации ацетальдегида – кротонового альдегида).

В качестве метиленовой компоненты в реакциях конденсации могут выступать не только карбонильные соединения, но и другие С-Н-кислоты. Реакции конденсации имеют препаративное значение, так как позволяют наращивать цепь углеродных атомов. По типу альдольной конденсации и ретроальдольного распада (обратный процесс) протекают многие биохимические процессы: гликолиз, синтез лимонной кислоты в цикле Кребса, синтез нейраминовой кислоты.

Общая схема реакции:

Бимолекулярное нуклеофильное замещение.
Бимолекулярное нуклеофильное замещение - это синхронный процесс, который протекает в одну стадию. Разрыв старой и образование новой связи происходят одновременно. Нуклеофил атакует субстрат со стороны, противоположной уходящей группе (с тыла), и постепенно вытесняет ее из молекулы:

Y: + R-Hal ® ® Y-R + Hal -

переходное
состояние

S N 2-реакции имеют следующие основные признаки.

1. Кинетический признак

v=k[Y]
1. Стереохимический признак

Мономолекуляное нуклеофильное замещение.
Мономолекулярное нуклеофильное замещение протекает в две стадии:

Энергетическая диаграмма процесса имеет вид:

S N 1-реакции имеют следующие основные признаки.

1. Кинетический признак

v=k

1. Cтереохимический признак

Факторы, влияющие на ход нуклеофильного замещения

- строение углеводородного радикала субстрата;
- природа уходящей группы;
- сила нуклеофила;
- природа растворителя.

Влияние строения углеводородного радикала.

который соответствует ряду стабильности карбокатионов:

Успех реакции S N 2 определяется эффективностью атаки нуклеофила на положительно заряженный реакционный центр субстрата. Поэтому электронодонорные радикалы R, понижая положительный заряд на реакционном центре, замедляет нуклеофильную атаку. В то же время увеличению объема R затрудняет подход нуклеофила к реакционному центру. Совместное действие индуктивного и объемного эффектов определяет ряд реакционных способностей субстратов в реакциях нуклеофильного замещения:

Высокой реакционной способностью независимо от механизма реакции обладают аллил- и бензилгалогениды. В процессе S N 1 они дают карбокатионы, стабилизированные засчет сопряжения:

Бензил-катион

Легкость, с которой аллил- и бензилгалогениды вступают в S N 2-реакции объясняют участием кратных связей в стабилизации переходного состояния.

Влияние природы уходящей группы.

Реакционная способность алкилгалоненидов зависит от прочности связи углерод - галоген, которая уменьшается в ряду:

C-F > C-Cl > C-Br > C-I.

Не менее важно, чтобы уходящая группа была термодинамически стабильна. (Она должна быть более устойчива, чем атакующий субстрат нуклеофил). Хорошими (относительно устойчивыми) уходящими группами являются слабые основания. Галогенид-анионы - хорошие уходящие группы. Их относительная стабильность возрастает по мере уменьшения их основности в ряду:

F - < Cl - < Br - < I -

Параллельно увеличивается и реакционная способность алкилгалогенидов независимо от того, по какому из двух механизмов протекает реакция:

RF < RCl < RBr < RI

Влияние природы нуклеофила.

Нулеофильность - это способность частицы взаимодействовать с атомом углерода, несущим целый или частичный положительный заряд. Нуклеофильность является кинетической характеристикой и определяется константами скоростей соответствующих реакций.

1) Отрицательно заряженные нуклеофилы сильнее, чем нейтральные молекулы (сопряженные им кислоты):

OH - > H 2 O; RO - > ROH; NH 2 - > NH 3

2) Для элементов одного периода с ростом электроотрицательности атома нуклеофильность уменьшается:

NH 2 - > OH - > F -

R 3 C - > RNH 2 - > RO - > F -

3) Электронодонорные заместители увеличивают, электроноакцепторные - уменьшают нуклеофильность. Например, для кислородсодержащих нуклеофилов установлен следующий ряд реакционной способности:

RO - > OH - > ArO - > RCOO -

RS --

I - - - -

Такой порядок нуклеофильности может быть объяснен также с позиций принципа ЖМКО. Основность по Бренстеду проявляется во взаимодействии с жесткой кислотой Н + , в то время как нуклеофильность проявляется во взаимодействии с более мягким кислотным центром - атомом углерода, для которого предпочтительным будет взаимодействие с мягкими основаниями Льюиса - RS - и I - .

Кроме того, относительная сила нуклеофилов зависит от природы растворителя. Чем меньше размер аниона, тем лучше он сольватируется полярными протонными растворителями (т.е. растворителями, способными образовывать с анионом водородные связи), что снижает его реакционную способность. При замене растворителя порядок реакционной способности нуклеофилов может меняться на противоположный.

Влияние природы растворителя

Растворитель влияет на скорость и механизм реакций нуклеофильного замещения.

Протеканию реакции по механизму S N 1 способствуют сильноионизирующие растворители. К ним относятся полярные протонные растворители (вода, спирты, карбоновые кислоты), так как они хорошо сольватируют ионные интермедиаты: отрицательно заряженную уходящую группу - за счет водородных связей, карбокатион - за счет свободных пар электронов.

Влияние растворителя на S N 2-реакции проявляется в меньшей степени и зависит от распределения зарядов в исходном и переходном состояниях. Как правило, их скорость уменьшается с ростом полярности растворителя и увеличивается при переходе от протонных растворителей к апротонным (диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил). В апротонных растворителях, которые не способны к образованию водородных связей, нуклеофил (а это, как правило, анион) в меньшей степени сольватирован и, следовательно, обладает большей силой, что важно для S N 2-реакции.

Таким образом, протеканию реакций по механизму S N 2 способствуют:

субстрат с углеводородным радикалом малого объема (первичным);
апротонный растворитель;
сильный нуклеофил.

Реализации механизма S N 1 способствуют:

субстрат с углеводородным радикалом разветвленного строения (третичным);
полярный протонный растворитель;
слабый нуклеофил.

аллил- и бензилгалогениды > алкилгалогениды > винил- и арилгалогениды

Примеры реакций нуклеофильного замещения

Примеры синтетического использования галогенпроизводных алифатических углеводородов приведены в таблице.

Таблица 7. S N -реакции галогенпроизводных

Субстрат	+	нуклефил	®	продукт + уходящая группа
Получение спиртов
*R-Hal*	+	*OH - (H 2 O)*	®	*R-OH + Hal - (HHal)*
CH 3 Br	+	NaOH		CH 3 OH + NaBr
(CH 3) 3 CCl	+	H 2 O	®	(CH 3) 3 COH + HCl
CH 2 =CH-CH 2 Cl	+	H 2 O	®	CH 2 =CHCH 2 OH+HCl
Получение простых эфиров
*R-Hal*	+	*R / O -*	®	*R-OR / + Hal -*
СH 3 I	+	CH 3 CH 2 O - Na +	®	CH 3 OCH 2 CH 3 + NaI
Получение сложных эфиров
*R-Hal*	+	*R / COO -*	®	*R / COOR + Hal -*
CH 3 CH 2 I	+	CH 3 COO - Na +	®	CH 3 COOCH 2 CH 3 + NaI
Получение тиолов
*R-Hal*	+	*SH -*	®	*R-SH + Hal -*
CH 3 СH 2 Br	+	NaHS	®	CH 3 СH 2 SH + NaBr
Получение сульфидов
*R-Hal*	+	*R / S -*	®	*R-SR / + Hal -*
CH 3 СH 2 Br		CH 3 СH 2 S - Na +	®	(CH 3 СH 2) 2 S + NaBr
Получение аминов и аммониевых солей
*R-Hal*	+	*NH 2 -*	®	*RNH 2 + Hal -*
*R-Hal*	+	*R / 3 N*	®	*R R / 3 N + Hal -*
Получение нитрилов
*R-Hal*	+	*Сє N -*	®	*R- Сє N + Hal -* (S N 2)
CH 3 СH 2 Br	+	NaCN	®	CH 3 СH 2 CN + NaBr
Получение нитросоединений
*R-Hal*		*NO 2 -*	®	*R-NO 2 + Hal -* (S N 2)
CH 3 CH 2 I		AgNO 2	®	CH 3 CH 2 NO 2 + AgI
Получение галогенпроизводных
*R-Hal*	+	*I -*	®	*R-I + Hal -* (S N 2)
CH 3 Cl	+	NaI	®	СH 3 I + NaCl

Винил- и арилгалогениды инертны по отношению к нуклеофильным реагентам. Замещения галогена в галогенбензолах возможно только в очень жестких условиях, например:

Введение электроноакцепторных заместителей в орто - и пара -положения к галогену активизируют галогенарены в S N -реакциях:

Аналогично 2,4-динитрофторбензол взаимодействует с аминогруппами аминокислот и пептидов, что используется для установления их аминокислотного состава:

В случае вторичных и первичных алкилгалогенидов, как правило, реакция идёт как бимолекулярное нуклеофильное замещение S N 2 :

S N 2 реакции являются синхронными процессами – нуклеофил (в данном случае OH -) атакует атом углерода, постепенно образуя с ним связь; одновременно с этим постепенно разрывается связь С-Br. Уходящий из молекулы субстрата бромид-ион в называется уходящей группой или нуклеофугом .

В случае S N 2 реакций скорость реакции зависит от концентрации и нуклеофила, и субстрата:

v = k [S]

v – скорость реакции,

k- константа скорости реакции

[S] – концентрация субстрата (т.е. в данном случае алкилгалогенида)

– концентрация нуклеофила

В случае третичных алкилгалогенидов нуклеофильное замещение идёт по механизму мономолекулярного нуклеофильного замещения S N 1 :

трет-бутилхлорид трет-бутанол

Механизм этой реакции очень напоминает механизм реакций обмена в неорганической химии, является диссоциативным и идёт в две стадии:

карбокатион нуклеофил продукт

В случае S N 1 реакций скорость реакции зависит от концентрации субстрата и не зависит от концентрации нуклеофила: v = k [S]

По таким же механизмам идут реакции нуклеофильного замещения и в случае спиртов и во многих других случаях.

Кроме реакций S N 1 и S N 2 замещение может идти по механизму S N i . Нуклеофильное замещение у винильного атома углерода может осуществляться по 10 различным механизмам, а нуклеофильное замещение в ароматических системах может идти по 4 различным механизмам.

Реакции элиминирования (отщепления) – дегидрогалогенирования

В результате реакций элиминирования в случае алкилгалогенидов образуется алкены и галогеноводороды.

Например, при нагревании этилхлорида с щёлочью в спирте происходит элиминирование HCl и идёт образование этилена:

Следует обратить внимание на то, что если проводить эту реакцию в воде, а не в спирте, то основным продуктом будет спирт, а не алкен.

В случае несимметричных алкилгалогенидов реакции дегидрогалогенирования идут в соответствии с правилом Зайцева :

Отщепление атома водорода в реакциях отщепления HX происходит от наименее гидрогенизированного атома углерода.

Например, отщепление бромоводорода от 2-бромбутана может происходить двумя путями:

Действительно, реализуются оба пути, но преимущественно образуется бутен-2 (80%), в то время как бутен-1 образуется в малом количестве (20%).

Механизмы реакций элиминирования

Элиминирование галогеноводородов может осуществляться по 3 основным механизмам: E1, E2 и E1cb

Механизм E1

Алкилгалогенид диссоциирует с образованием карбокатиона и галогенид-иона. Основание (B:) отрывает от образующегося карбокатиона протон с образованием продукта – алкена:

субстрат карбокатион продукт

Такой механизм характерен для третичных алкилгалогенидов.

Механизм E1cb

В этом случае последовательность другая: основание отрывает от алкилгалогенида протон с образованием карбоаниона, от которого потом отщепляется галогенид-ион с образованием алкена: